רפואה נתמכת ראיות

Drug-Eluting Resorbable Scaffold versus Angioplasty for Infrapopliteal Artery Disease   מבחן חי בריבוע לאי תלות הוא מבחן נפוץ ביותר במחקרים רפואיים. הוא משמש כאשר גם המשתנה הבלתי תלוי וגם המשתנה התלוי הם קטגוריאליים. למשל, כשמחלקים אנשים לשתי קבוצות ובודקים תוצא דיכוטומי/ בינארי, כמו הצרות מחודשת של עורק אחרי פתיחתו. במחקר מסוג זה אפשר לחלק את האנשים לפי הטיפול שקיבלו ולפי התוצא לארבעה חדרים (למעשה לטבלה שבה מוצלבים הטיפול והתוצא)  ולספור כמה אנשים נמצאים בכל חדר. אם הספירה הזו תראה ממצאים דרמטיים, שלא סביר שהתקבלו אם אין תלות בין הטיפול לתוצא, נדחה את השערת האפס ונקבל את ההשערה האלטרנטיבית- שיש תלות כזו. Chi square test for independence

One-year trajectories of nutritional status in perimenopausal women: a community-based multi-centered prospective study Accuracy and Reliability of Chatbot Responses to Physician Questions בפרק נדבר על מבחנים סטטיסטיים שהם למעשה קרובי משפחה של מבחנים שכבר הכרנו. Repeated measures ANOVA דומה ל ANOVA במספר הקטגוריות של המשתנה הבלתי תלוי, ובכך שמדובר במשתנה תלוי שמתפלג בצורה נורמלית, אך שונה ממנו בכך שיש תלות בין קבוצות המדידה, ובכך הוא דומה דווקא ל paired samples t test. למשל, כאשר אותה קבוצת נשים נמדדת שלוש פעמים ברווחים של חצי שנה, והמשתנה התלוי הוא מסת השריר ומסת השומן, אפשר להשוות בין שלוש קבוצות של מדידות: המדידות בזמן אפס, המדידה בזמן 1 והמדידה בזמן 2. מבחן וילקוקסון למדגמים מזווגים דומה למבחן paired samples t test בכך שמדובר במדגמים מזווגים, והוא קרוב משפחה גם של מבחן מאן-וויטני- כיוון שהמשתנה התלוי לא מתפלג נורמלי. למשל, כאשר צ'ט בינה מלאכותית מנסה לענות שוב על אותן שאלות קליניות לאחר כשבועיים, המשתנה התלוי הוא הדיוק של התשובות (כפי שהוערך על ידי מומחים) והמשתנה הבלתי תלוי הוא התזמון- בפעם הראשונה שנשאל, או שבועיים אחר כך. שני המבחנים שהוצגו גם הם קרובים רחוקים אחד של השני- הקרבה ביניהם היא התלות בין קבוצות המדידה. Repeated measures ANOVA Wilcoxon signed rank test

Randomized Trial of Medical versus Surgical Treatment for Refractory Heartburn מבחן קרוסקל- וואליס הוא המקביל למבחן אנובה כאשר המשתנה התלוי מתפלג בצורה שאינה נורמלית. למשל, במחקר על מטופלים עם רפלוקס קיבתי-ושטי קשה, היו שלוש קבוצות טיפול והתוצא היה ציון בסולם חומרת רפלוקס קיבתי ושטי. במלים אחרות המבחן הזה הוא המקבילה הא-פרמטרית של מבחן אנובה. הוא דומה למבחן אנובה בכמות הקבוצות שבו, ובהעדר התלות בין הקבוצות.  Kruskal-wallis test Nonparamtric tests

Digital disparities among healthcare workers in typing speed between generations, genders, and medical specialties: cross sectional study   במבחן אנובה הנחה מקדימה היא שההתפלגות של הערכים באוכלוסיית המחקר כולה היא נורמלית, וגם שהשונות בתוך קבוצה אחת דומה לשונות בתוך הקבוצות האחרות. המסקנה שאפשר להסיק כאשר התוצאה מובהקת, היא שלפחות אחת מהקבוצות שונה מהאחרות. כדי לדעת בין אלו קבוצות יש שוני, צריך להשתמש במבחן נוסף, שמותר להשתמש בו רק לאחר הוכחת מובהקות במבחן אנובה עצמו. דוגמה למבחן "אחרי" כזה הוא מבחן טוקי. במבחן זה מייצרים קנה מידה ובעזרתו מחליטים האם הבדל ממוצעים בין שתי קבוצות הוא מובהק. Post-hoc tests Tukey test

Digital disparities among healthcare workers in typing speed between generations, genders, and medical specialties: cross sectional study   התוצאה של מבחן אנובה הוא ערך ה F. לערך זה יש התפלגות צפויה כאשר השערת האפס נכונה. כשיש ערך F שבלתי סביר לקבל כאשר השערת האפס נכונה, נדחה את השערת האפס. ניתן לכמת את הסבירות לקבל ערך F  מסויים כאשר השערת האפס נכונה בעזרת טבלת F. בטבלה זו יש להתחשב גם בכמות הקבוצות (ככל שיש פחות קבוצות, ל F  יש סיכוי להיות גדול גם כאשר השערת האפס נכונה), וגם בגודל הקבוצות (ככל שקטנות יותר, ל F יש סיכוי להיות גדול גם כאשר השערת האפס נכונה). F distibution F table

Digital disparities among healthcare workers in typing speed between generations, genders, and medical specialties: cross sectional study   ההברקה במבחן אנובה היא שמשתמשים בשתי דרכים שונות להעריך את השונות של אוכלוסיית המחקר. הראשונה הנקראת "מתוך" היא שימוש בקבוצות כאילו הן "מדגמים" מתוך כלל אוכלוסיית המחקר, ולכן אומדן של השונות הכללית לפי השונות בתוך הקבוצה עצמה. השנייה, הנקראת "מבין", היא שימוש בקשר בין שונות של ממוצעים לבין שונות של הערכים המקוריים (כאשר הערכים באוכלוסיה מתפלגים נורמלי)- קשר שאפשר לייצג אותו על ידי הכפלה במספר האנשים בקבוצה. שתי הדרכים האלו אמורות לאמוד את אותו המספר כאשר השערת האפס נכונה, ולכן אמורות להגיע למספר דומה, ואז חלוקה של שני המספרים האלו תתן לנו מספר הקרוב ל 1. אם הקבוצות מאוד שונות אחת מהשנייה, השונות בין הממוצעים תגדל, והדרך "מבין" תתן לנו הערכה הרבה יותר גדולה של השונות הכללית. היחס בין שתי הערכות השונות האלו- לפי הממוצעים ("מבין") חלקי לפי הקבוצות ("מתוך") הוא ערך ה-F, וזהו הסטטיסטי של מבחן אנובה. ככל שערך זה גדול יותר, כך ניטה יותר לדחות את השערת האפס. F statistic

Digital disparities among healthcare workers in typing speed between generations, genders, and medical specialties: cross sectional study במבחן הזה נשתמש כשיש יותר משתי קטגוריות למשתנה הבלתי תלוי, למשל כשיש יותר משתי קבוצות, וכאשר המשתנה התלוי (התוצא) הוא כמותי ומתפלג נורמלית. למשל, כשמשווים קצב הקלדה במחשב בין קבוצות גיל שונות של עובדי בית חולים, או בין התמחויות שונות.  הסיבה שלא להשתמש במבחן הסטודנט עבור כל זוג וזוג של קטגוריות, היא שכך ייווצרו מבחנים מרובים עם השערות אפס מרובות, ולכן סיכוי גבוה לטעות מסוג אחד. במקום להשתמש בהבדל בין ממוצעים, כמו מבחן הסטודנט, מבחן אנובה משתמש בשונויות. One way ANOVA (analysis of variance)

Effect of Longer Family Meals on Children’s Fruit and Vegetable Intake   שונות במובנה העממי היא פיזור רחב של הערכים. אך במובן הפורמלי הסטטיסטי, שונות היא ערך מחושב (שאכן מציין מידת פיזור). במקרה של שונות עבור ממוצע בקבוצה אחת, השונות היא סכום הריבועים של מרחקי הערכים מהממוצע, חלקי (כמעט) מספר המדידות. שונות אינה ערך אינטואיטיבי, והיא לא בקנה המידה של הערכים הנמדדים. השורש של השונות הוא סטיית התקן, שנמצאת בקנה המידה של הערך הנמדד, ולכן קל להבין אותה אינטואיטיבית. בדומה לממוצע, אפשר לדבר על שונות הן במחקר (במדגם) והן באמת שמחוץ למחקר (באוכלוסיה). Variance- שונות במובן הפורמלי Variability- שונות במובן האיכותי/עממי Standard deviation Sum of squares

ציון של ארבעים אלף הורדות פרקים של הפודקאסט והזדמנות לספר על הפודקאסט ואיך התפתח

Effect of Longer Family Meals on Children’s Fruit and Vegetable Intake   מבחן טי למדגמים מזווגים הוא המקביל למבחן הסטודנט במצב בו ניתן לבצע זיווג בין מדידה בקטגוריה אחת של החשיפה למדידה בקטגוריה השנייה. זה קורה כאשר מדובר באותו משתתף שנמדד בשתי החשיפות (לפני-אחרי, עם התערבות אחת ואחר כך התערבות אחרת), או כאשר מתבצעת התאמה של אחד לאחד בין משתתפים בקבוצה אחת למשתתפים בקבוצה אחרת (לדוגמה- שכנים, אחים, התאמה לפי גורמי סיכון). היתרון של מבחן זה על מבחן הסטודנט הרגיל הוא שכאן השונות מחושבת לפי ההפרש במדידות המזווגות ולכן היא קטנה יותר. שונות קטנה יותר מגבירה את העוצמה של המחקר. במחקר על אורך ארוחת הערב כגורם לצריכת ירקות גבוהה יותר, אותם משתתפים נמדדו עבור שתי החשיפות האפשריות, ואכן בחשיפה לארוחה ארוכה יותר, כמות חתיכות הירק הממוצעת הייתה גדולה יותר באופן מובהק. Paired samples t-test Propensity score Before-after study

Endovascular thrombectomy plus medical care versus medical care alone for large ischaemic stroke: 1-year outcomes of the SELECT2 trial מבחן מאן-וויטני הוא המקביל למבחן הסטודנט עבור מצבים בהם המשתנה התלוי הוא אורדינלי או שהוא כמותי שלא מתפלג נורמלי. המבחן משתמש בדירוג משותף עבור שתי הקבוצות, ולאחר דירוג זה בודק האם סכום הדירוג בכל אחת מהקבוצות שונה בצורה דרמטית. השיטה היא נוסחה שבה מתוך סכום הדירוגים באחת הקבוצות ומגודל הקבוצה מתקבל המספר יו (U). עבור יו יש התפלגות דגימה נורמלית, ולכן אפשר לבצע בדיקת השערות: אם השערת האפס נכונה, מה הסבירות לקבל U  כמו במחקר שלנו.  במחקר על כריתת קריש הדם באירוע מוחי גדול, סולם המדידה של התוצא היה אורדינלי (סולם רנקין המשופץ). כאשר נבדק סכום הדירוגים בשתי הקבוצות, היה נראה שאכן בקבוצת הטיפול הסכום היה גבוה יותר בצורה מובהקת.

Endovascular thrombectomy plus medical care versus medical care alone for large ischaemic stroke: 1-year outcomes of the SELECT2 trial   במבחנים פרמטרים, כמו מבחן הסטודנט, יש הנחות לגבי התפלגות המשתנה התלוי. אם אי אפשר לוודא שההנחות האלו נכונות, נצטרך להשתמש במבחן חלופי. פרמטר הוא מאפיין של האוכלוסיה או של "האמת" במקרה של מחקר רפואי. המבחנים הפרמטרים משתמשים במאפיינים של האמת הזו. למשל, מבחן הסטודנט משתמש בהשערת האפס לגבי הממוצע האמיתי. במבחן הא-פרמטרי המקביל, מבחן מאן-ויטני, אין השערה לגבי הממוצע האמיתי, ומשתשים אך ורק בדירוג ובמספר המשתתפים במחקר. דוגמאות למבחנים לא פרמטרים הן מבחן חי בריבוע, מאן ויטני וקרוסקל- וואליס. Non parametric tests Mann-Whitney U test

Efficacy and safety of the neonatal Fc receptor inhibitor efgartigimod in adults with primary immune thrombocytopenia (ADVANCE IV): a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial   יש המון מבחנים סטטיסטים, עם הרבה שמות. אך לא צריך להיבהל מהכמות, רובם עושים את אותה העבודה. ננסה לעשות סדר. הבחירה במבחן מסוים היא לפי מספר מאפיינים של הנתונים שמעניינים אותנו. בעזרת בערך חמישה מאפיינים נוכל להבין באיזה מבחן רצוי להשתמש. חמישה מאפיינים כאלו הם: סוג המשתנה התלוי (ברפואה: התוצא), ההתפלגות שלו, מספר הקטגוריות של המשתנה הבלתי תלוי (ברפואה, פעמים רבות קבוצות הטיפול/ חשיפה), תלות בין מדידה בקבוצה אחת למדידה בקבוצה אחרת, והאם מבוצע תקנון עבור משתנים נוספים (ערפלנים). מבחן הסטודנט, למשל, הוא כאשר המשתנה התלוי הוא כמותי ומתפלג נורמלית, המשתנה הבלתי תלוי הוא עם שתי קטגוריות, ולא מתבצע תקנון. יש שני מבחנים דומים: כאשר יש תלות בין המדידות (paired t test) וכאשר אין תלות כזו (unpaired t test). הפניה לתרשים זרימה שיכול לעזור בבחירת המבחן הסטטיסטי המתאים   statistical tests crème brûlée unpaired Student’s t test paired t-test ANOVA Mann-Whitney U test Linear multiple regression Spearman correlation

Endovascular thrombectomy plus medical care versus medical care alone for large ischaemic stroke: 1-year outcomes of the SELECT2 trial   משתנים במחקר רפואי קליני הם לרוב מאפיינים של משתתף במחקר או תוצא שנמדד עבורו. למשל, במחקר על טיפול בכריתת קריש תוך מוחי לאחר אירוע מוחי גדול, יש שני משתנים שעניינו במיוחד את החוקרים: האם המטופל קיבל את הטיפול, ומהי רמת המוגבלות שלו לאחר שנה. במקרה הזה, יש משתנה אחד שרוצים לבדוק האם הוא תלוי באחר. האם רמת המוגבלות תלויה בטיפול. לכן, רמת המוגבלות היה המשתנה התלוי, והטיפול- המשתנה הבלתי תלוי. כדי להבין מהו סוג המשתנה כדאי לשאול מה התשובה המדווחת אצל משתתף בודד. אם מדובר בתשובה שהיא מלה ולא מספר, מדובר במשתנה נומינלי (קטגוריאלי). אם מדובר במספר, יש שתי אפשרויות- האחת שזהו משתנה אורדינלי והשנייה שזהו משתנה כמותי. משתנה אורדינלי לרוב נקבע לפי סולם כלשהו (למשל סולם רנקין המסווג אדם לאחר אירוע מוחי לפי דרגות הלקות: חסר תסמינים, לקות קלה, לקות קלה אך זקוק לעזרה, לקות בינונית, לקות בינונית-חמורה, ולקות חמורה). משתנה כמותי נקבע פעמים רבות לפי מדידה במכשיר (למשל, רמת הכולסטרול במכשיר מעבדה, לחץ הדם במד לחץ דם, זמן עד הגעה לטיפול רפואי בשעון). בין המשתנים הכמותיים ישנם משתנים בדידים- אלו משתנים שמקבלים רק ערכים שלמים (למשל, מספר אירועים בשנה) ומשתנים רציפים (שיכולים לקבל גם ערכים שאינם שלמים, למשל משקל. ניתן להפוך משתנה כמותי לאורדינלי ואורדינלי לנומינלי, אך לא להפך. עם הפיכה של משתנה עם יותר מידע (כמותי) למשתנה עם פחות מידע (קטגוריאלי) יש אבדן מידע והעוצמה של המחקר תרד. כאשר מציגים תוצאות או מדידות במחקר עבור משתתפים רבים, המשתנה הקטגוריאלי יוצג באחוזים, והמשתנה הכמותי/ אורדינלי יוצג כמדד מרכז ומדדי פיזור, למשל חציון וטווח בין רבעוני. לסיווג המשתנים יש חשיבות רבה ביותר בהבנה מתי ומדוע להשתמש במבחן סטטיסטי כלשהו. Categorical (nominal) variable Ordinal variable Quantitative variable Discrete /continuous quantitative variable Dependent variable Independent variable

Virtual versus in-person physiotherapy following total knee arthroplasty: a comparative analysis לאחר קבלת הסטטיסטי מהמבחן, במקרה שלנו ערך הטי (t), אנחנו רוצים לדעת מהו ערך הפי (p). הגאונות בהמצאת המבחן הסטטיסטי היא יצירת נוסחה שההתפלגות של התוצאה שלה צפויה מראש כאשר השערת האפס נכונה. אנחנו יודעים  למשל על התפלגות טי שהיא התפלגות סימטרית, דומה מאוד לנורמלית כשהמדגם מספיק גדול. כאשר ההתפלגות צפויה מראש, אפשר להשתמש בטבלה של סבירויות לקבלת תוצאות שונות כשהשערת האפס נכונה. כך המבחן הסטטיסטי מתרגם נתונים גולמיים מהמחקר לסבירות מדוייקת לקבל נתונים אלו כאשר השערת האפס נכונה, במלים אחרות מייצר מתוך הנתונים את ערך הפי.   Statistical test Student’s t test Statistic (eg. t statistic=t value) Sampling distribution- התפלגות הדגימה Null hypothesis- השערת האפס Standard error- שגיאת התקן t  table p value

Virtual versus in-person physiotherapy following total knee arthroplasty: a comparative analysis   מבחן הסטודנט הוא מבחן סטטיסטי להשוואה בין שני ממוצעים. במבחן זה, כמו בכל מבחן סטטיסטי, אנחנו מנסים להבין האם הממצאים במחקר מספיק דרמטיים כדי לשכנע אותנו שמדובר בתופעה אמיתית. במקרה של מבחן הסטודנט, הבדל אמיתי במציאות ולא סתם הבדל אקראי שהתגלה במחקר שלנו. גודל האפקט וכמות המשתתפים מגבירים את השכנוע שלנו, ולעומתם השונות, ככל שגדולה יותר, מקטינה את השכנוע שלנו. זה יתבטא בנוסחת מבחן הסטודנט, שבסופו של דבר נותן לנו תוצאה בצורת הסטטיטי "t". התוצאה הזו גדלה ככל שגודל האפקט (ההבדל בין הממוצעים) גדול יותר, וככל שכמות המשתתפים גדולה יותר, וקטנה כשסטיית התקן גדלה. דרך אחרת להסתכל על מבחן הסטודנט היא כמבחן שמשתמש בקנה המידה של סטיית התקן, כדי להחליט האם גודל האפקט במחקר הוא דרמטי מספיק כדי לדחות את השערת האפס.   Student’s t test Statistic (eg. t statistic) p value standard deviation variance- שונות Effect size Sample size (n)

Virtual versus in-person physiotherapy following total knee arthroplasty: a comparative analysis איך מגיעים מנתוני תוצאות במחקר להחלטה האם לדחות את השערת האפס? מבחן סטטיסטי הוא מתכון (נוסחה) שלתוכו מוכנסים המצרכים (הנתונים מהמחקר שלנו) כך שתתקבל לבסוף עוגה ("הסטטיסטי"). הסטטיסטי עצמו נותן לנו את ערך הפי בעזרת טבלה. ככל שהסטטיסטי גדול יותר, ערך הפי נמוך יותר. אם העוגה תהיה תפוחה מספיק (הסטטיסטי גדול מספיק, לפי טבלה), ערך הפי יהיה קטן יותר ונוכל לדחות את השערת האפס.   Statistical test Student’s t test Statistic (eg. t statistic) p value null hypothesis

Maternal singing sustains preterm hospitalized newborns’ autonomic nervous system maturation: an RCT פרק בפודקאסט- תוצאות בדיקה אבחנתית- הדרך המדויקת יותר וידאו- הקדמה לסטטיסטיקה בייסיאנית   כאשר יש דלקת קרום המח, ברוב המקרים יש גם חום. אך לא ניתן להפוך את הסדר ולקבל אותה סבירות. "כאשר יש חום, ברוב המקרים יש גם דלקת קרום המח". ערך הפי מעריך את הסבירות לממצא במחקר כאשר היפותזת האפס נכונה. גם כאן, כאשר הופכים את הסדר (“מה הסבירות שהיפותזת האפס נכונה כאשר נתונים לנו הממצאים במחקר”) נקבל מספר שונה מערך הפי. איך נחשב אותו? לפי השיטה הבייסיאנית, קיימת סבירות לנכונות של טענה עוד לפני קבלת ראיות. הראיות מגבירות או מפחיתות את הסבירות לנכונות הטענה. לכן, בחישוב הסבירות לנכונות טענה, צריך לקחת בחשבון גם את הסבירות שלפני. לדוגמה, במחקר קליני, קיימת סבירות לתועלת של התערבות עוד לפני ביצוע המחקר. סבירות זו נלקחת בחשבון ואז מתייחסים גם לעוצמת המחקר וגם למובהקות שלו כדי להגיע להערכה חדשה לגבי הסבירות שההתערבות עוזרת. בצורה פשטנית, חישוב הסבירות שהטיפול עוזר יהיה שבר (חלוקה). במונה: הסבירות שהטיפול עוזר וגם שיתקבלו ראיות לטובת הטיפול, ובמכנה: הסבירות שיתקבלו ראיות לטובת הטיפול (בין אם הטיפול עוזר או שלא עוזר). Bayesian statistics Prior Posterior  Pre test probability Sensitivity Specificity

Maternal singing sustains preterm hospitalized newborns’ autonomic nervous system maturation: an RCT הסבר בוידאו על מדדים של שונות קצב הלב (heart rate variability) שלוש טעויות נפוצות מאוד בפירוש ערך הפי הן קריאה תמימה המתעלמת מהטיות, כולל הטיות פרסום והטיות דיווח, בלבול בין משמעות סטטיסטית למשמעות קלינית (בעצם, בין מובהקות לבין חשיבות), ופירוש מתמטי שגוי של ערך הפי המתעלם מכך שמדובר בהסתברות מותנית.   bias publication bias reporting bias statistical significance clinical significance conditional probability

Efficacy of the Epley maneuver for posterior canal BPPV: A long-term, controlled study of 81 patients Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease Automated Insulin Delivery in Women with Pregnancy Complicated by Type 1 Diabetes   רוב הגורמים שיגרמו לנו להסיק מסקנות מוטעות ממחקר משותפים גם לטעות מסוג 1 וגם לטעות מסוג 2. הגורמים שיפחיתו סבירות לשתי הטעויות הם גודל המדגם (וגם מספר האירועים הצפוי), גודל האפקט, ודמיון בין המשתתפים בתוך הקבוצה (שונות נמוכה בתוך הקבוצה). מבין גורמים אלו, לחוקרים יש שליטה על גודל המדגם ובמידה מסוימת על השונות בין המשתתפים. ערך האלפא מיוחד בכך ששינוי שלו יקטין טעות אחת ויגדיל את הסבירות לטעות האחרת. type I and type II errors sample size effect size within group variation alpha value

Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine through 6 Months   Azithromycin during Routine Well-Infant Visits to Prevent Death   Efficacy of typhoid conjugate vaccine: final analysis of a 4-year, phase 3, randomised controlled trial in Malawian children   עוצמה היא היכולת של מחקר לזהות אפקט או קשר שקיימים במציאות. העוצמה היא הסתברות מותנית, וקשורה רק למצב בו היפותזת החוקר נכונה. במידה והיפותזת החוקר נכונה, מה הסבירות שבבדיקת ההשערות נדחה את השערת האפס ונקבל את היפותזת החוקר. במובן הזה היא למעשה המשלימה של טעות מסוג שתיים. למשל, אם במידה והיפותזת החוקר נכונה, הסבירות לטעות מסוג שתיים היא 20%, אז עצמת המחקר היא 80%. בניגוד לערך ה-p, ובדומה לערך האלפא, העצמה מחושבת לפני קבלת תוצאות המחקר. העוצמה תלויה בין השאר בכמות המשתתפים במחקר, בכמות האירועים הצפויה, למשל כמות הילדים הצפויים להדבק בטייפואיד, ובגודל האפקט המשוער. גודל האפקט המשוער הוא ההבדל או היחס המשוער בין קבוצה אחת לשניה, למשל הפחתה של 75% במקרי הטייפואיד. אפשר להעריכו לפי מחקרים קודמים או להתייחס לאפקט המינימלי שיש לו משמעות קלינית. העוצמה גוברת כאשר המדגם גדול, אפקט הטיפול גדול, הפיזור של הערכים קטן (על הבט זה נדבר בפרק הבא), וערך אלפא גדול יותר. Power Type II error Estimated effect size

Randomised trial of genetic testing and targeted intervention to prevent the development and progression of Paget’s disease of bone   כאשר היפותזת החוקר נכונה (היפותזת האפס אינה נכונה) מחקר לא תמיד יגיע למובהקות. תופעה זו נקראת טעות מסוג 2, והיא קורית מארבע סיבות עיקריות: מדגם קטן מדי, אפקט לא דרמטי, פיזור גדול בתוך הקבוצות של ערך שנבדק, וקביעת ערך אלפא נמוך.   Type II error

Randomised trial of genetic testing and targeted intervention to prevent the development and progression of Paget’s disease of bone   כאשר ערך הפי נמוך, ניתן לדחות את השערת האפס וכך לקבל ראיה לנכונות השערת החוקרים. אך מהו הסף לקביעת "נמוך" לעומת "לא נמוך"? ערך הסף הזה, כאשר נקבע מראש, נקרא "אלפא" ובמחקרים רבים נקבע שאלפא יהיה 0.05. כאשר ערך הפי נמוך מערך האלפא, והשערת האפס נדחית, ניתן לקבל את השערת החוקר והתוצאה מובהקת. כאשר ערך הפי גדול מערך האלפא, לא ניתן לדחות את השערת האפס והתוצאה אינה מובהקת. מה לגבי הבחירה השרירותית של אלפא כ 0.05? נדבר על הבעייתיות הנובעת מכך לגבי הוכחה בעזרת בדיקת השערות. אלפא קשורה באופן הדוק לטעות מסוג 1: מצב שבו השערת האפס נכונה אך הניתוח הסטטיסטי מראה מובהקות. למשל, שבעצם הטיפול לא עוזר בכלום, אך במחקר נמצאה תועלת מובהקת לעומת פלצבו. Alpha value Significance Type I error

Liquefied Petroleum Gas or Biomass Cooking and Severe Infant Pneumonia Long-Term Outcomes of Resynchronization–Defibrillation for Heart Failure   במחקר רפואי, השערת החוקר תהיה בדרך כלל שיש הבדל, קשר או השפעה. השערת האפס תהיה שאין הבדל, קשר או השפעה. המבחן הסטטיסטי בודק האם בנוכחות השערת האפס, הממצאים במחקר סבירים. אם הם אינם סבירים בעליל (ערך p  מאוד נמוך), השערת האפס גם היא לא סבירה, ואנו נאלצים לקבל את ההשערה השנייה, השערת החוקר. אם ערך p לא מאוד נמוך, משמעותו היא שבמידה והשערת האפס נכונה, הממצאים במחקר עדיין סבירים, לא נוכל לדחות את השערת האפס. ההגדרה הרשמית של p  תהיה- הסבירות לקבל ערך כזה או קיצוני יותר אם השערת האפס נכונה. ובתרגום למחקר רפואי על טיפול: הסבירות לקבל הבדל כזה או קיצוני יותר בין קבוצת הטיפול לקבוצת הביקורת, אם האמת היא שהטיפול כלל לא עוזר. כאשר ערך ה p נמוך מאוד, השערת האפס נדחית והשערת החוקר מתקבלת- מדובר במחקר חיובי. כאשר השערת האפס לא נדחית, והשערת החוקר לא מתקבלת- נקרא למחקר "שלילי". טעות נפוצה היא לחשוב שאם ערך ה p גבוה, השערת האפס נכונה. אך העובדה שלא דחינו את השערת האפס אינה מוכיחה את נכונותה. למתקדמים ומתעניינים: אז איך בכל זאת מוכיחים "נכונות העדר הבדל" בין שני טיפולים, זאת אומרת איך מוכיחים שהתערבות אחת דומה להתערבות אחרת באפקט שלה? חפשו פרק ישן בפודקאסט על מחקרי non inferiority. Hypothesis testing p value positive trial negative trial

שיטת בדיקת ההשערות בסטטיסטיקה, הקשורה תמיד למבחנים, מובהקות וערך ה"פי", מסתכלת על חיפוש האמת כתחרות בין שתי אפשרויות שאינן יכולות להתממש יחד. במקום להוכיח ישירות את האפשרות שמעניינת אותנו, מבצעים הערכת סבירות לאפשרות השנייה. אי סבירות של האפשרות השנייה היא ראייה לנכונות  האפשרות הראשונה. ובצורה פורמלית: במקום להוכיח שהשערת החוקר היא הנכונה, מראים שאם השערת האפס הייתה נכונה, לא סביר לקבל את הראיות שקיבלנו במחקר. במצב כזה לא סביר שהשערת האפס נכונה, ואנחנו ונאלצים לקבל את השערת החוקר, כיוון שזו האפשרות האחרת היחידה. Hypothesis testing Null hypothesis- H0 Alternative hypothesis (usually the researcher hypothesis)-H1 p value

Evaluation of Oseltamivir Used to Prevent Hospitalization in Outpatients With Influenza   פרק מסכם עבור רווח בר סמך: מה נין להסיק מגרף היער במטא אנליזה לגבי מובהקות, אפקט, דיוק, ומדוע יש סימטריה גרפית אך לא סימטריה מספרית ברווח בר סמך עבור ערכים כמו סיכון יחסי Meta analysis

Exclusive breastfeeding reduces acute respiratory infection and diarrhea deaths among infants in Dhaka slums Maternal and Neonatal Morbidity and Mortality Among Pregnant Women With and Without COVID-19 Infection: The INTERCOVID Multinational Cohort Study   בפרקים קודמים ראינו שפעמים רבות התפלגות הדגימה היא התפלגות נורמלית, המאפשרת לחשב שגיאת תקן, רווח בר סמך ועוד. אך כאשר מדובר בסיכון יחסי ובערכים דומים התלויים בחלוקה, לצערנו התפלגות הדגימה היא התפלגות מוטה ימינה. לשמחתנו כאשר מבטאים את הערכים מחדש כלוגריתמים, ההתפלגות הופכת בכל זאת לנורמלית. חישוב שגיאת התקן ומתוכה גם רווח בר סמך מתבצע על אותה התפלגות נורמלית של הלוגריתמים. אחר כך, כדי שנבין משמעות קלינית אין ברירה אלא לתרגם את כל הערכים חזרה למצבם הטבעי. בתרגום מחדש למצב הטבעי רווח בר סמך עבור הסיכון היחסי יראה לא סימטרי.   Relative risk Sampling distribution Re expression/ transformation Ln

Immunogenicity and Reactogenicity of Coadministration of COVID-19 and Influenza Vaccines   בספרות הרפואית נפוץ מאוד ביטוי מחדש של ערך בעזרת לוגריתם- ובדוגמה הפשוטה ביותר, במקום לציין את הערך המקורי של מספר, ניתן לציין כמה אפסים נמצאים אחרי הספרה אחת. למשל, 10 יבוטא כ 1, ו 1000 יבוטא כ 3.  ביטוי כזה של ערכים הופך פעמים רבות התפלגות מוטה ימינה להתפלגות סימטרית. יש לביטוי מחדש כזה יתרון בנוחיות הבנה וקריאה, בגרפים למשל, וגם חשיבות בהמשך בסטטיסטיקה היסקית, כיוון שאם התפלגות הופכת לנורמלית, אפשר לבצע עליה פעולות רבות. יש ביטויים מחדש בצורות אחרות- למשל בביטוי השבר שבו הערך המקורי הוא המכנה (נמצא מתחת לקו השבר), כדי להפוך התפלגות מוטה שמאלה להתפלגות סימטרית. Re expression/ transformation Logarithm Ln

Single-Dose Psilocybin Treatment for Major Depressive Disorder Baricitinib and β-Cell Function in Patients with New-Onset Type 1 Diabetes   בפרק זה נדגים את השימוש ברווח בר סמך להבנת משמעות תוצאות מחקרים פורצי דרך מהשנה האחרונה. הראשון על פסילוסיבין (חומר המופק מפטריית הזיה) במתן חד פעמי כטיפול בדכאון, והשני על ברסיטיניב המשנה כנראה מהלך מחלה בסוכרת נעורים. נתייחס לסימטריה של רווח בר סמך, לקיומו (תמיד) סביב ההערכה הנקודתית במחקר, ולהבנה מתוכו לגבי רמת הדיוק, הערכת השפעת טיפול במקרה הגרוע ביותר ובמקרה הטוב ביותר, ומובהקות.

Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes   רוחב רווח בר סמך מעיד על רמת הדיוק של המחקר (לא להתבלבל עם התקפות או האמינות). קצות רווח בר סמך יכולים לשמש להתייחסות למקרה הגרוע ביותר (בסבירות של 95%) או הטוב ביותר לגבי השפעת טיפול כלשהו אך יש לשים לב שמדובר בערך הגרוע ביותר עבור ממוצע או קבוצה לא עבור מטופל בודד. רווח בר סמך הכולל בתוכו את הערך הניטרלי מעיד על העדר מובהקות. כאשר מדובר ברווח בר סמך ברמת בטחון של 95%, מדובר על מובהקות ברמה של 0.05. ערך ניטרלי לגבי משתנים של יחס הוא 1, וערך ניטרלי לגבי משתנים של הפרשה הוא 0. שתי תפיסות שגויות נפוצות של רווח בר סמך: 1) להתייחס אליו כאילו מתאר פיזור באוכלוסיה ("95% מהמטופלים היו עם ערכים בין 7.5 ל 8.5"), 2) להבין כאילו כדי לחשבו יש לבצע כמות גדולה של מדגמים/ מחקרים. precision value of null effect

Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes   Confidence intervals-Cochrane collaboration   רווח בר סמך בשימושו המקובל בספרות הרפואית, הוא טווח המספרים שבתוכו סביר שנמצאת האמת (סביר= 95% בדרך כלל). הוא מחושב בעזרת התפלגות הדגימה ושגיאת התקן שלה. 95%  מהמחקרים הדמיוניים נופלים במרחק מסוים מהאמת הלא ידועה. ניתן להפוך את הכיוון ולהגיד שמחקר בודד הוא כנראה (סבירות של 95%) אחד ממחקרים אלו, ולכן המרחק המקסימלי שלו מהאמת יהיה אותו מרחק. במצבים בהם התפלגות הדגימה היא התפלגות נורמלית או כמעט נורמלית, כ-95% מהמחקרים הדמיוניים יפלו במרחק של שתי שגיאות תקן מהאמת. במצבים אלו, המרחק של האמת (למשל, ההפרש האמיתי בירידה במשקל בין סמגלוטייד לפלצבו) מהתוצאה במחקר הבודד (למשל 8.5 ק"ג יתרון לסמגלוטייד) יהיה שתי שגיאות תקן לכל היותר (במקרה הזה, שתי שגיאות תקן הם רבע ק"ג). לכן רווח בר סמך להפרשה הירידה במשקל בין סמגלוטייד לפלצבו הוא הטווח שבין 8.25 ק"ג ל 8.75 ק"ג. זהו הטווח שבתוכו כנראה נמצאת האמת לגבי השפעת סמגלוטייד, בהנחה שאין הטיות. Confidence interval

Natriuresis-guided diuretic therapy in acute heart failure: a pragmatic randomized trial   כיוון שהתפלגות הדגימה, למשל של ממוצעים, היא נורמלית, כ 95% (נקרא להם "הרוב הגדול") מהמחקרים על הכוכב הדמיוני יפלו במרחק של עד שתי שגיאות תקן מהאמת לכל כיוון. המחקר שלנו (שאנחנו קוראים) הוא אחד המחקרים מתוך אותה התפלגות דגימה, ולכן יש סבירות של 95% שהוא אחד מ"הרוב הגדול". אם פשוט נהפוך את כיוון מדידת המרחק, כאשר בידינו רק הממוצע מהמחקר, נוכל נסיק (בסבירות של 95%) שהאמת תהיה במרחק של עד שתי שגיאות תקן מהתוצאה של המחקר שלנו. Inferential statistics- סטטיסטיקה היסקית confidence interval - רווח בר סמך

Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial כמו שהבנו כבר, התפלגות הדגימה היא התפלגות תיאורטית בלבד ולא באמת מתבצעים המוני מדגמים שונים. שגיאת התקן היא סטיית התקן של אותה התפלגות תיאורטית. בהגדרה פשטנית: שגיאת התקן היא המרחק הממוצע של הערכים בהתפלגות הדגימה מהאמת (למשל, של ממוצעי מדגמים רבים מהממוצע האמיתי). למרות שהתפלגות הדגימה היא תיאורטית, ניתן להבין את צורתה מתוך נתונים במחקר. ולמרות שהיא נוגעת למחקרים תיאורטיים מרובים, ניתן להבין את צורתה ממחקר בודד בלבד. למשל, ניתן לחשב שגיאת תקן של ממוצעים בעזרת שני נתונים: סטיית התקן במחקר הבודד ומספר המשתתפים בו. שגיאת תקן מחושבת עבור ערכים שונים ולא רק עבור ממוצע- למשל עבור הפרשי ממוצעים, סיכון, הפרשי סיכונים, ותוצאים רבים אחרים.

התופעה הפלאית שעליה בנוי חלק גדול מהסטטיסטיקה ההיסקית היא שהתפלגות הדגימה (התיאורטית) מתנהגת פעמים רבות כמו התפלגות נורמלית, גם כאשר הנתונים המקוריים אינם מתפלגים נורמלית. נדגים זאת בצורה הקלאסית על ממוצע של ערך מספרי, למשל משקל בננות או ערך המוגלובין מסוכרר. התפלגות הדגימה של הממוצעים, כאשר המדגם מספיק גדול, תהיה התפלגות נורמלית עם כל מאפייניה. נדגיש שוב שהתפלגות זו קורית רק בכוכב הדמיוני.

Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes   מחקר הוא מדגם. כדי להסיק ממנו מסקנות על העולם דרושים שלושה שלבים: ראשית: הבנה מה היה קורה תיאורטית (על כוכב דמיוני שבו היו מבוצעים מחקרים רבים זהים) למדגמים מרובים באותו גודל, שנית: מתוך אותה הבנה חישוב גודל הטעות הצפויה, ושלישית: מתוך גודל הטעות הצפויה- הערכת מידת המרחק של תוצאות המחקר שלנו מהאמת. בפרק הזה נדון רק בשלב הראשון- מה קורה באותו עולם דמיוני, ואיך ערך (ממוצע, הפרש ממוצעים, אחוז, הפרש אחוזים) שנמדד במחקרים רבים דמיוניים מקבל ערכים שונים אחד מהשני שניתן להסתכל עליהם כהתפלגות עם ממוצע. התפלגות הדגימה היא ההתפלגות של אותו ערך עבור מחקרים רבים מאוד (אך באותו גודל) באותו עולם דמיוני. Sampling distribution

Individuality of the plasma sodium concentration Z-score and Probability Converter   רוב האוכלוסיה (68%) ימצא בטווח בין סטיית תקן אחת נמוך מהממוצע לסטיית תקן אחת גבוה מהממוצע. 2.5% בכל כיוון יהיו רחוקים יותר משתי סטיות תקן מהממוצע, ו 0.15% יהיו רחוקים יותר משלוש סטיות תקן מהממוצע. במצבים בהם מדובר במספר לא שלם של סטיות תקן, אפשר להשתמש במחשבוני טבלת Z לקביעת סבירות באחוזים. חריגות מוגדרת פעמים רבות לפי ערך בסבירות נמוכה סטטיסטית. למשל, היפרנתרמיה מוגדרת כריכוז נתרן מעל 145(ערך הגבוה ביותר משתי סטיות תקן מהממוצע עם סבירות של 2.5% לאדם להיות בערכים אלו). The empirical rule Z table

Individuality of the plasma sodium concentration The Origins of the Normal Distribution   ההתפלגות הנורמלית מופיעה בטבע או בתוך המנועים והמנגנונים של הסטטיסטיקה והיא בעלת מאפיינים ידועים: סימטרית, יונימודלית, בצורת פעמון, עם רוב המשתתפים קרוב יחסית לממוצע. ניתן בעזרת החוק האמפירי לדעת כמה משתתפים יהיו עם מדידות במרחק סטיית תקן אחת, שתיים או שלוש מהממוצע. Normal distribution Empirical rule (68-95-99.7 rule)

Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes   מחקר רפואי הוא למעשה מדגם, שבא לעזור לנו להבין משהו על האמת שמחוץ למחקר. אך במדגם כזה תמיד תהיה סטייה מקרית מאותה אמת. סטייה זו היא שגיאת הדגימה. במחקר מ 2021 נמצא שטירזפטייד מפחית את רמת ההמוגלובין המסוכרר ב 0.45 יחסית לסמגלוטייד. אך בגלל שגיאת הדגימה, אי אפשר להגיד שהאמת מחוץ למחקר היא שההבדל בין שתי התרופות בהורדת ההמוגלובין המסוכרר הוא 0.45. מה שבכל זאת אפשרי, הוא הסקה סטטיסטית באחת משתי דרכים. דרך אחת היא לבחון היפותזה כמו "טירזפטייד יעיל יותר מסמגלוטייד בהפחתת רמת ההמוגלובין המסוכרר" ולתת ערך פי לאמירה זו, ודרך שניה היא להגיד היכן נמצאת כנראה האמת שמחוץ למחקר, בעזרת רווח בר סמך, למשל "ההפרש בהפחתת ההמוגלובין המסוכרר הממוצעת הוא כנראה בין 0.32 ל 0.57 ". שגיאת הדגימה- Sampling error ערך הפי- p value רווח בר סמך- confidence interval המוגלובין מסוכרר- HbA1C

BMI, socioeconomic status, and bone mineral density in U.S. adults: Mediation analysis in the NHANES   מדד פיזור שיעזור לנו בהבנת כלים רבים בסטטיסטיקה הוא סטיית התקן- שמייצגת עד כמה המשתתפים במחקר מפוזרים רחוק מהממוצע (עבור ערך מסויים). למשל, כל משתתפת במחקר על צפיפות עצם רחוקה מרחק מסויים מצפיפות העצם הממוצעת. ממוצע המרחקים עבור כל משתתפות המחקר הוא  סטיית התקן. זו הדרך הפשטנית להבנה, למרות שמבחינה מתמטית, חישוב ממוצע זה כולל בתוכו גם ריבוע ושורש. בהבט קליני ולא רק מחקרי, סטיית התקן היא גם קנה מידה: מידת החריגות של מטופל נמדדת בעזרת המרחק מהממוצע בסטיות תקן. לדוגמה, מדד ה Z עבור צפיפות עצם ניתן לתרגום כזה: כמה סטיות תקן רחוקה צפיפות העצם של  מטופלת מצפיפות העצם הממוצעת לגילה. סטיית תקן- standard deviation

Key Statistics for Acute Lymphocytic Leukemia (ALL) Bimodal age distribution at diagnosis in breast cancer persists across molecular and genomic classifications המלצות ממוגרפיה בקרולינה- אוניברסיטת NC. Age distributions of breast cancer diagnosis and mortality by race and ethnicity in US women Understanding and Interpreting Serum Protein Electrophoresis   Bimodal/multimodal distribution כאשר באותו מדגם יש שתי קבוצות שונות מהותית אחת מהשנייה, או שעבור אותו משתנה נמדדות שתי תופעות שונות, נקבל התפלגויות עם יותר משיא אחד.

Individuality of the plasma sodium concentration Lower risk of subarachnoid haemorrhage in diabetes: a nationwide population-based cohort study Deaths in Australia   Distributions: symmetric, skewed to the right, skewed to the left התפלגות עם שיא אחד נקראת יונימודלית. שלוש התפלגויות כאלו שכיחות מאוד ברפואה. בהתפלגות סימטרית הממוצע והחציון זהים לשיא, בהתפלגות מוטה ימינה, החציון גבוה מהשיא, והממוצע גבוה מהחציון, ובהתפלגות מוטה שמאלה-בדיוק תמונת המראה: החציון נמוך מהשיא, והממוצע נמוך מהחציון.

Effectiveness of nirmatrelvir–ritonavir in preventing hospital admissions and deaths in people with COVID-19: a cohort study in a large US health-care system   Lung-Function Trajectories Leading to Chronic Obstructive Pulmonary Disease   דרך ויזואלית נוחה מאוד להבין מהו פיזור הערכים אצל משתתפים במחקר היא היסטוגרמה. כמו בפרק הקודם, גם כאן הקבוצה מחולקת לקבוצות שאינן שוות, לפי טווח ערכים עבור כל קבוצה, אלא שבהיסטוגרמה המרווחים של טווחי הערכים שווים. היסטוגרמה היא ייצוג ישיר של ההתפלגות- ההסתברויות השונות לקבל ערכים בטווחים שונים.

Apixaban for Stroke Prevention in Subclinical Atrial Fibrillation   כדי לתאר קבוצה ופיזור ערכים בקבוצה אפשר לבצע חלוקה לפי הערכים שמעניינים אותנו, כאשר בכל קבוצה יכללו אנשים הנמצאים בטווח ערכים מסויים. בצורה זו הדבר הקבוע מראש הוא טווח הערכים, והתוצאה המתקבלת היא שיעור המשתתפים הנמצאים בטווח זה מתוך כלל המשתתפים. זאת לעומת חלוקה לרבעונים, שם שיעור האנשים מכלל הקבוצה קבוע מראש (רבע), והתוצאה המתקבלת היא הערכים המבדילים בין הקבוצות. נדבר על המושגים הניתנים לעתים להחלפה שיעור, אחוז, או ריסק (risk), עבורם החישוב הוא חלוקה פשוטה: כמות אנשים עם מאפיין מסויים או תוצא מסויים, חלקי כמות האנשים בכל הקבוצה.

Pitavastatin to Prevent Cardiovascular Disease in HIV Infection באיזה עשירון אתם? דוגמה ל box plot   Interquartile range בנוסף לחלוקה לשני חצאים בעזרת החציון, ניתן לחלק משתתפי מחקר גם לחלקים שווים אחרים, בעזרת עשירונים, אחוזונים או רבעונים. מדד פיזור מקובל מאוד לליווי החציון הוא הטווח הבין רבעוני- הטווח בין הרבעון הראשון לשלישי, במלים אחרות שני הרבעים המרכזיים של המשתתפים במחקר.

Hospital admissions linked to SARS-CoV-2 infection in children and adolescents: cohort study of 3.2 million first ascertained infections in England   Median חציון, הוא מדד מרכז נוסף. בניגוד לממוצע אינו מושפע מהערכים הקיצוניים. כמו הממוצע גם אותו ניתן לחשב רק עבור משתנה כמותי, וגם הוא לא נותן לנו מידע לגבי הפיזור.

AREDS2 Supplementation in Patients with Wet Age-Related Macular Degeneration mean ממוצע, מדד מרכז העוזר לתמצת מידע. משמש לתיאור אוכלוסיה, לתיאור תוצאות ובנוסחאות להסקת מסקנות. ניתן לחשבו רק עבור משתנה כמותי/מספרי. חסרונותיו העיקריים- לא מתאר פיזור, ומושפע מערכי קיצון.

Hypermobility spectrum disorders and active migraine in Israeli adolescents: A nationwide study המאמר פורסם ביולי 2023. ד"ר יאיר זלוף נפל ב 10 לאוקטובר 2023.   רשימת מאמרים נוספים שפרסם יאיר, מתוך PubMed

הדרכה מוקלטת- הרפיית שרירים ודמיון מודרך, להפחתת סטרס וחרדה. פרק מיוחד לשימוש מיידי. משך התרגול- עשר דקות. זהירות- לא להפעלה בזמן נהיגה. --- נאמנות מסוימת לפודקאסט ותכניו מחייבת בכל זאת לצרף קישור למטא אנליזה שעסקה בטכניקות דומות כטיפול בחרדה: Relaxation training for anxiety: a ten-years systematic review with meta-analysis   ולצרף גם הדרכה פורמלית בטכניקת הרפיית שרירים הדרגתית:  Progressive Muscle Relaxation and Progressive Relaxation

מחקרי מטרייה לוקחים תחת חסותם הרבה מטופלים עם אותה מחלה ומחלקים אותם להרבה זרועות מחקר קטנות, כאשר בכל זרוע מתבצע מחקר נפרד על תרופה אחרת. החלוקה במחקרי מטרייה בסרטן יכולה להתבצע לפי השינוי הגנומי של הסרטן אצל אותו אדם, כאשר במקרה של אדם עם סרטן הנושא שינוי מסויים, לדוגמה  RET fusion, המטופל ישתייך לזרוע מהמחקר שבודקת יעילות של תרופה המיועדת בדיוק לאותו שינוי. מחקר ה lung map  הוא דוגמה למחקר מטרייה כזה, שמתבצע ממש כעת במרכזים מרובים ביותר, מגייס מטופלים עם סרטן ריאה מסוג NSCLC מתקדם, מבצע עבורם בדיקה גנומית של תאי הסרטן, ומשייך אותם לזרועות שונות של המחקר, בהתאם לשינוי הגנומי --- סכמה של מחקר ה lung map ופירוט המחקרים השונים בתוכו נכון ל 2023   Testing the Use of Targeted Treatment for RET Positive Advanced Non-small Cell Lung Cancer מחקר על Selpercatinib מתוך ה lung map   סקירות שיטתיות על אחוז התגובה בסרטן במחקרי סל או מטריה : Risk and benefit for umbrella trials in oncology: a systematic review and meta-analysis   A systematic review of basket and umbrella trials in oncology: the importance of tissue of origin and molecular target

הפעם- על מחקרי סל Basket trials Selpercatinib הוא מעכב של חלבון ספציפי בסוגי סרטן שונים. הוא נבדק במחקר מסוג כזה. במחקר סל בחירת המטופלים אינה לפי "המחלה" במובן המסורתי שלה, אלא במובן המולקולרי, ומטופלים עם מחלות שונות- למשל גידולים באברים שונים, נכללים באותו סל כיוון שהסרטן שלהם נושא אותו שינוי גנומי. ---   שני מחקרי משנה מתוך מחקר ה libretto 001 – מחקר סל על RET FUSION.   Tumour-agnostic efficacy and safety of selpercatinib in patients with RET fusion-positive solid tumours other than lung or thyroid tumours (LIBRETTO-001): a phase 1/2, open-label, basket trial   Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer   קריטריונים להגדרת תגובה לטיפול בסרטן Response evaluation criteria in solid tumors   נסיון לייצר "זרוע בקרה" עבור מחקר ה libretto, מתוך נתונים שמחוץ לאותו מחקר. External control cohorts for the single-arm LIBRETTO-001 trial of selpercatinib in RET+ non-small-cell lung cancer

פרק ראשון מתוך שלושה העוסקים ברפואה מותאמת אישית ובדור חדש של מחקרים קליניים: מחקרי סל ומחקרי מטרייה. נספר על מנגנונים מולקולריים שעומדים בבסיס הופעת ושגשוג סרטן, ומאפשרים טיפול מוכוון מטרה. כדוגמה ספציפית נספר על ה RET-Fusion. --- The next generation of evidence-based medicine   RET Fusion-Positive Non-small Cell Lung Cancer: The Evolving Treatment Landscape    Clinical and Translational Implications of RET Rearrangements in Non–Small Cell Lung Cancer - Journal of Thoracic Oncology

האם הוספה של פירקוסיקאם ("ברקסין") ל"גלולת היום שאחרי" תפחית את הסיכוי להריון? מחקר מבוקר אקראי שפורסם בלאנסט בספטמבר 2023 גילה ממצאים מרשימים, אך יש מספר בעיות במאמר שנדון עליהן בפרק.   --- המאמר העקרי: Oral emergency contraception with levonorgestrel plus piroxicam: a randomised double-blind placebo-controlled trial   מחקר מבוקר אקראי- יעילות לבונורגסטרל נמוכה לעומת אוליפריסטל אצטט. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis.   המודל של טראסל לחישוב סיכוי לכניסה להריון לפי היום במחזור החודשי, 2003 (כמובן הסיכוי תלוי בגורמים רבים נוספים) Estimating the effectiveness of emergency contraceptive pills   מאמר "לבריאותה" : אמצעי מניעת הריון לשעת חירום

האם מתן חיסון הקורונה לאחר חשיפה (ולאחר הדבקה) יכול למנוע תמותה מהמחלה? מאמר תצפיתי בדק נתונים מהתקופה בה ניתנו חיסוני הקורונה הראשונים בישראל והממצאים מרשימים. --- המאמר שנותח בפרק: Postexposure-vaccine-prophylaxis against COVID-19 j med virology 2022   מאמר דעה  lancet reg health Europe - מאי 2021: Can integrated post-exposure vaccination against SARS-COV2 mitigate severe disease?   המלצות ה NIH וה IDSA העדכניות למניעה וטיפול בקוביד 19 לזמן פרסום הפרק וספציפית לגבי טיפול לאחר חשיפה

על תוצא מורכב- composite outcome ועל דרכים בעייתיות להשתמש בו. --- Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction   הכתבה הרפואית מהעיתון היומי הישראלי שתיארה את המחקר

האם סין הסתירה מידע על תמותה עודפת מקוביד 19 לאחר הסרת מגבלות חמורות בסין בסוף 2022? מאמר שפורסם בסוף אוגוסט 2023 משתמש במספר מודלים מתמטיים כדי להעריך מה הייתה התמותה העודפת בסין בחודשים דצמבר 22-ינואר 23, מיד לאחר הסרת מדיניות "אפס הדבקה בקורונה". המאמר חישב ומצא שמדובר בכ- 1.9 מיליון מקרי תמותה עודפת בחודשיים אלו. בפרק נספר על השיטה הסטטיסטית והמודלים בהם השתמשו במאמר, נמצא מה יכול להיות מוטעה במודלים אלו, ונזכיר מקרה אחר של הסתרת מידע על ידי הממסד הרפואי בסין. --- המאמר שנותח בפרק https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2808734 Excess All-Cause Mortality in China After Ending the Zero COVID Policy   https://www.youtube.com/watch?v=Ae4OMt0_MpU Interrupted Time-Series Designs הסבר וידאו  על שיטת מחקר תצפיתית זו   https://academic.oup.com/ije/article/46/1/348/2622842?login=false Interrupted time series regression for the evaluation of public health interventions: a tutorial  הסבר במאמר על שיטת המחקר   השתלות אברים בסין והסתרת מידע https://bmjopen.bmj.com/content/9/2/e024473 Compliance with ethical standards in the reporting of donor sources and ethics review in peer-reviewed publications involving organ transplantation in China: a scoping review    

במחקרים על טיפול בסרטן מתקדם, תוצא נפוץ ביותר הוא שרידות ללא חזרת המחלה-  Progression free survival. האם תוצא זה אכן ראוי לשמש שתחזית עבור תוצאים החשובים יותר למטופלת, כמו שרידות בכלל? נציג תוצאים שונים הנמדדים במחקרים על סרטן, ומחקרים שונים שבדקו את הקשר בין שרידות ללא חזרה לבין שרידות כללית. Progression free survival Vs. Overall survival --- Progression-free survival and time to progression as primary end points in advanced breast cancer: often used, sometimes loosely defined   Disease-Free Survival As a Clinical Trial Endpoint: Does It Matter, and to Whom?   Relationship between Progression-free Survival and Overall Survival in Randomized Clinical Trials of Targeted and Biologic Agents in Oncology   Progression-free survival as a surrogate for overall survival in oncology trials: a methodological systematic review   Association between progression-free survival and overall survival in women receiving first-line treatment for metastatic breast cancer: evidence from the ESME real-world database   Progression-free survival is a suboptimal predictor for overall survival among metastatic solid tumour clinical trials    

טיפול הן לפני והן אחרי ניתוח לסרטן הריאה בפמברוליזומאב הפחית משמעותית סיכוי להתקדמות או חזרת מחלה. נדבר על מעכבי מנגנון הבקרה, על תוצאים נמדדים במחקר על סרטן, ועל חישוב ה NNT. --- Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2302983?query=featured_home  

תרופות ביוסימילריות הן העתקה של תרופות ביולוגיות. בניגוד לתרופות גנריות, שהן העתק מדויק של מולקולה קטנה עם כל קשריה, כאן מדובר בחומר ביולוגי, מולקולה גדולה ומורכבת, שלא צפויה להיות זהה לחלוטין, ולכן נדרוש הוכחה שמבחינה ביולוגית, ואף קלינית, השפעתה דומה מאוד לתרופה המקורית. כדוגמה נדבר על תרופות ביוסימילריות נוגדות קרישה, אחת מהן הזכרנו כבר בפרק הקודם על הריון במצב של קרישיות יתר גנטית, והשנייה נוגדת דלקת. --- תהליך ה- EMA (הרשות האירופית לתרופות) לאישור תרופות ביוסימילריות.   Therapeutic Equivalence of Biosimilar and Reference Biologic Drugs in Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review and Meta-analysis   Idacio AURIEL‐PsO: a randomized, double‐blind phase III equivalence trial to demonstrate the clinical similarity of the proposed biosimilar MSB11022 to reference adalimumab in patients with moderate‐to‐severe chronic plaque‐type psoriasis   Inhixa Bioequivalence of a biosimilar enoxaparin sodium to Clexane® after single 100 mg subcutaneous dose: results of a randomized, double-blind, crossover study in healthy volunteers   Safety and efectiveness of biosimilar enoxaparin (Inhixa) for the prevention of thromboembolism in medical and surgical inpatients   Cristalia Efficacy and Safety of a Biosimilar Versus Branded Enoxaparin in the Prevention of Venous Thromboembolism Following Major Abdominal Surgery: A Randomized, Prospective, Single-Blinded, Multicenter Clinical Trial   על תהליך ייצור ההפרין: From Farm to Pharma: An Overview of Industrial Heparin Manufacturing Methods  

מחקר חשוב שפורסם ביולי 23 גייס נשים עם אבדן הריון חוזר ונטייה גנטית לקרישיות יתר, ובדק האם מתן נוגדי קרישה מפחית את הסיכוי לאבדן הריון נוסף. --- תודה רבה לד"ר מתן אלעמי סוזין שהעיר על טיוטת הפרק.    מחקר ה ALIFE2, Lancet 7-2023 Heparin for women with recurrent miscarriage and inherited thrombophilia (ALIFE2): an international open-label, randomised controlled trial   מטא אנליזה מ 2004- קשר בין תרומבופיליות מולדות ואבדן הריון   קווים מנחים בריטיים מ 2011   קווים מנחים בריטיים מ 2023, חודש לפני פרסום המאמר

בסתיו 2020 התפרסם מחקר שבו קולכיצין, תרופה נוגדת דלקת ותיקה, ניתנה לאנשים עם מחלת לב איסכמית יציבה והראתה תועלת בהפחתת אירועים עתידיים. נדבר על בעיות במחקר זה, נציג מחקר תצפיתי שהראה רמז לתועלת של כולכיצין כמניעה ראשונית, ונזכיר מחקרים שבדקו תרופות נוגדות דלקת אחרות למניעת אירועים לבביים --- Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease   Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction   Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease   Low-Dose Methotrexate for the Prevention of Atherosclerotic Events   Colchicine Use and Incident Coronary Artery Disease in Male Patients With Gout   Allopurinol use and the risk of acute cardiovascular events in patients with gout and diabetes

בפרק זה נסכם את ארבעת הפרקים הקודמים שעסקו בתופעת צבירת המשקל המחודשת. דיון על צורך בירידה במשקל צריך להתבצע רק לעתים ותוך שיקול דעת משמעותי ביותר. צבירה מחדש של משקל היא תופעה ברורה ומוכחת היטב לאחר ניסיונות מוצלחים לרדת במשקל. לתופעה הזו יש הסברים ביולוגיים, פסיכולוגיים וחברתיים. יש טענות לנזקים לטווח ארוך של תופעת הירידה-עליה מחדש שקראנו לה "יו-יו",  אך העדויות המחקריות לנזקים אלו, בעיני- חלשות: מדובר במחקרים תצפיתיים עם סיכון גבוה להטיות, וסבירות גבוהה שישנם ערפלנים שגורמים הן לניסיונות חוזרים לרדת במשקל והן לנזקים בעתיד. אך אם נחזור להקשר, במקרים בהם יש מטרה בריאותית לרדת במשקל, כמובן שהעלייה מחדש אינה רצויה, ולכן ניסיונות לרדת במשקל צריכים לכלול שינויים קבועים ותמיכה קבועה. --- מס הסוכר מיותר? בעולם הוא מציל חיים (מתוך "כלכליסט")

ירידה ועליה מחדש במשקל עלולים תיאורטית לחזק את מנגנוני הפיצוי ולגרום לנזקים בהמשך. יש מחקרים תצפיתיים בבני אדם שהדגימו אכן נזקים אלו, אך האם להאמין להם? האם מדובר בראיות חזקות? יש קורלציה חזקה מאוד בין משקל יתר בבסיס לבין תופעת היו-יו, וכנראה גם בין גורמים נוספים למשקל יתר לבין תופעת היו-יו, ולכן אי אפשר להסיק סיבתיות. --- Association between weight cycling and risk of developing diabetes in adults: A systematic review and meta-analysis   Weight Cycling and the Risk of Developing Type 2 Diabetes among Adult Women in the United States   Body-Weight Fluctuation Was Associated With Increased Risk for Cardiovascular Disease, All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis   Body-Weight Fluctuations and Outcomes in Coronary Disease

כמה מהמשקל שירדנו נעלה מחדש? מטא אנליזה של מחקרים מבוקרים אקראיים ומתוכה מחקר אחד שנתעמק בו מדגימים מה קנה המידה של צבירת המשקל מחדש שלוש שנים לאחר התערבות תזונתית. --- Understanding weight regain after a nutritional weight loss intervention: Systematic review and meta-analysis   The effect of rate of weight loss on long-term weight management: a randomised controlled trial

האם דיאטה, בגלל אותם מנגנוני פיצוי שדברנו עליהם בפרק הקודם, תגרום בטווח רחוק דווקא לצבירת משקל? נדבר על סיבות לפקפק בתצפיות ובמחקרים שמדגימים תופעה זו. --- ?Dieting: proxy or cause of future weight gain

פרק ראשון בסדרה על צבירת משקל מחדש. נדבר על מנגנונים ביולוגיים, פסיכולוגיים וסוציאליים שגורמים לעליה מחדש במשקל לאחר ירידת משקל --- Mechanisms of weight regain European Journal of Internal Medicine 2021   Non-exercise activity thermogenesis (NEAT): a component of total daily energy expenditure

הפרק נועד למעבר מהיר על מושגים הקשורים לאבחנה ולטיפול בהקשר של אפידמיולוגיה ורפואה נתמכת ראיות. אין כאן חזרה מלאה על החומר אלא תזכורת חלקית.  החלק הראשון על תחלואה ואבחנה, והשני על טיפול ועל סוגי מחקרים בשאלה על טיפול/ נזק.   בחלק הראשון יוזכרו המושגים: שכיחות prevalence היארעות incidence רגישות sensitivity ספציפיות, סגוליות specificity ערך מנבא חיובי, ערך מנבא שלילי (positive predictive value, negative predictive value) pre test probability, post test probability likelihood ratio ROC curve / בחלק השני- דרכים שונות למדוד תוצאות במחקר על טיפול: קצב היארעות (rate), שוני בערך מספרי, risk   absolute risk reduction relative risk relative risk reduction number needed to treat   confidence interval   randomized controlled trial cohort (comparative) case-control study cross sectional study   meta analysis   הפרק לא יכול להקיף את כל החומר בתחום זה לבחינת שלב א' ברפואת המשפחה- למי שיש זמן, בפודקאסט פרקים אחרים שיכולים להיות לעזר, בעקר הפרק "אין לתאר במלים" על סטטיסטיקה תיאורית, והפרקים העוסקים בתקפות ובניתוח תוצאות מאמרים מסוגים שונים (ראו אינדקס בפרק 100). מאחל בהצלחה. . הערה לאתיקה של הוראה ובחינה: בשנת תשפ"ג לא השתתפתי בכתיבת שאלות לבחינת שלב א'.

בחולים שאושפזו בארצות הברית עם אחת משתי מחלות אלו בסתיו- חורף 2023 הסיכון לתמותה בחולי קוביד היה עדיין גדול יותר מאשר בשפעת (HR 1.6). מדובר בשלב מאוחר בהיסטוריה של המגפה בו קוביד מסוכן הרבה פחות ממה שהיה בתחילתה, עקב חיסוניות, ידע, טיפולים, ואופי הוריאנט.  ננצל את המחקר הזה כדי לדון בשאלה האם בכלל מותר לדבר "באחוזים" כאשר מדובר במטופל. --- Risk of Death in Patients Hospitalized for COVID-19 vs Seasonal Influenza in Fall-Winter 2022-2023   נספח עם השיטות המלאות של המחקר

הרואין וגזע. מחקר תצפיתי גדול שעסק באיכות הטיפול שמקבלים חולים בהתמכרות לאופיואידים בארצות הברית הראה הבדלים דרמטיים באיכות הטיפול בין שחורים ללבנים. --- Racial Inequality in Receipt of Medications for Opioid Use Disorder

איך לתרגם מתוצאות מטא אנליזה לתועלת או נזק למטופל? פעמים רבות תוצאות מטא אנליזה מוצגות כסיכון יחסי, relative risk, או, כאשר מדובר בתוצאות הנוגעות לתמותה או לשרידות, כ hazard ratio. במקרה הראשון התוצאה המוצגת כך נראית תמיד יותר מרשימה מהתועלת האבסולוטית למטופל הבודד, וצריך לחשב את התועלת האבסולוטית לפי הסיכון מראש של המטופל. במקרה השני נטעה לטובה אם נתרגם את ה hazard ratio בצורה פשטנית לסיכון יחסי. נדגים את החישובים והתופעות האלו בעזרת מטא אנליזה שעוסקת בסרטן הערמונית, שהשוותה בין טיפול סירוס (androgen deprivation therapy) מידי לבין טיפול מושהה. --- Early versus deferred standard androgen suppression therapy for advanced hormone‐sensitive prostate cancer   Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial 30891   On the Interpretation of the Hazard Ratio and Communication of Survival Benefit   ולמאזיני התכנית בעוד חמש שנים, בנושא שונה מאוד: Association Between Gender-Affirming Surgeries and Mental Health Outcomes

בפרק זה יינתן חיסון דרך האזנה. זהירות! יש להקשיב לפרק בצורה ביקורתית או בייעוץ רפואי בלבד. נדבר על שלוש דרכים בהן אפשר להפיץ  מידע בצורה לא הגונה: בחירה סלקטיבית, סילוף או פירוש שגוי של עובדות נכונות, והשענות על תיאוריות לא מבוססות. נבצע חיסון כנגד מידע מסולף. --- המאמר עליו דיברנו בפרק A Population-Based Study of Measles, Mumps, and Rubella Vaccination and Autism מחקר תצפיתי (NEJM 2002) שהדגים העדר קשר בין החיסון המשולש לאוטיזם   שתי מטא אנליזות שהדגימו העדר קשר בין החיסון המשולש לאוטיזם Vaccines are not associated with autism: An evidence-based meta-analysis of case-control and cohort studies Association of autistic spectrum disorder and the measles, mumps, and rubella vaccine: a systematic review of current epidemiological evidence   אבישי בן ששון-גורדיס, מכתבים למערכת, הארץ, 3/3/2023

הפרק מציג חילוקי דעות לגבי שימוש בהורמונים בגיל המעבר למניעת מחלות כרוניות, ומציג מחקר מבוקר אקראי מ- 2012 שהדגים הפחתה במחלות לב וכלי דם אצל נשים שהחלו טיפול זמן קצר לאחר הפסקת המחזור. מסקנות מחקר זה הפוכות למסקנות כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת. --- סקירת קוקרן (2017): Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women   המלצות כח המשימה האמריקאי (2022): Hormone Therapy in Postmenopausal Persons: Primary Prevention of Chronic Conditions   המלצות כח המשימה האמריקאי- מאמר, כולל התייחסות לגיל או תזמון הטיפול לאחר הפסקת המחזור: Hormone Therapy for the Primary Prevention of Chronic Conditions in Postmenopausal Persons: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement   מחקר ה DOPS (2012) Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial   מחקר ה WHI (2002) Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women

במחקר איטלקי שהתפרסם בפברואר, באנשים שעברו קולונוסקופיה כחלק מתכנית סקירה, הסיכוי לסרטן בעתיד ירד ככל שהרופא.ה מבצע הבדיקה היה עם נטייה גבוהה יותר לזהות אדנומות בבדיקה. --- Adenoma Detection Rate and Colorectal Cancer Risk in Fecal Immunochemical Test Screening Programs : An Observational Cohort Study

האם המומחיות היא טיעון שנמצא נמוך מאוד בהיררכיית המידע, או שהיא מרכיב הכרחי בביצוע רפואה נתמכת ראיות נכונה? --- Clinical expertise in the era of evidence-based medicine and patient choice מומחה כשוזר רכיבים, 2002   Evidence based medicine: what it is and what it isn't מומחיות כאחד משלושת הרכיבים, 1996   Evidence-Based Medicine and Clinical Expertise דוגמאות לשימוש במומחיות   Expertise in evidence-based medicine: a tale of three models היסטוריה של ההתייחסות למומחיות בתוך רפואה נתמכת ראיות

תיאור מקרה נמצא נמוך בפירמידת המידע, אך מה לגבי תיאור מקרה דרמטי, בו תינוקת שהייתה אמורה לסבול ממחלה קשה וקטלנית, קיבלה טיפול בעודה בתוך הרחם ובשנת החיים הראשונה גדלה כתינוקת רגילה? בפרק זה נסביר על מחלת פופמה, מחלת אגירה ליזוזומלית, נספר על הטיפול שנשמע ממש כמדע בדיוני, ונחשוב מתי תיאור מקרה יכול להיות בסיס להמלצות. --- In Utero Enzyme-Replacement Therapy for Infantile-Onset Pompe’s Disease   קווים מנחים לקריאה וכתיבת תיאור מקרה

במאמרים עם השוואה בין שתי קבוצות מטופלים, למשל במחקר מבוקר אקראי לגבי טיפול מסוים, תמיד נוכל למצוא את "טבלה מס' 1" . בטבלה זו שתי הקבוצות מושוות אחת מול השנייה בתחילת המחקר. לפעמים, בעזרת עבודת בילוש והצבה של עצמנו בנעלי הרופאים והמטופלים במחקר, נוכל לגלות בתוך הטבלה הבדלים שיכולים לספק הסבר חלופי לתוצאות: לא הטיפול או החשיפה לגורם מסוים גרמו להבדל בתוצאות, אלא שוני מראש בין שתי הקבוצות. נדגים את העיקרון הזה על מחקר שבו ילדים עם צפצופים בנשימה חולקו אקראית לקבוצה שקבלה מי מלח באינהלציה ולקבוצת ביקורת. האם אכן אלו מי המלח שעזרו לילדים ומנעו אשפוז ממושך, או שחוץ ממי המלח יש חשודים נוספים? --------   סליין היפרטוני מפחית אשפוזים בילדים עם צפצופים. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22614767/ סקירה שיטתית של הספרות הגיעה למסקנה שלא מומלץ לתת סליין היפרטוני לילדים עם ברונכיוליטיס https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK328418/#ch4.s86

בפרקים קודמים בצענו הערכת תקפות של מחקרים על ידי קריאת מאמר ובדיקה האם הוא עומד בקריטריונים מסוימים הפעם נדבר על איך לבחור מבין המידע האינסופי שקיים, את המידע או המחקר המתקרב ביותר לאמת. יש סוגי מחקר תקפים יותר וסוגי מחקר תקפים פחות בתחתית פירמידת המידע הקלאסית נמצאות סדרות מקרים, ורמת התקפות והאמון שלנו במידע עולה ככל שנתקדם למחקר מקרה-בקרה, מחקרי קוהורט השוואתיים, מחקר מבוקר אקראי ומטה אנליזה פירמידה זו מתאימה למחקרים על טיפול או התערבות. עבור שאלות אחרות כמו למשל דיוק של בדיקה אבחנתית, קיימת היררכיה שונה מעט נזכיר גם סוגי מידע נוספים כמו דעת מומחים, מחקרי מעבדה, קווים מנחים, ומאגרי מידע כמו UpToDate  ו Dynamed. סליחה מהמאזינים במצרים, אך לא תמיד צריך להתייחס לפירמידה כקדושה. למחקר מבוקר אקראי גרוע לא מגיע לקבל מקום גבוה בפירמידת המידע. גם למטה-אנליזה שמתבססת על מחקרים בינוניים או לא טובים, אין מקום של כבוד בשפיץ הפירמידה   מטה-אנליזה של ארגון קוקריין: מניפולציה לכאב גב תחתון חריף https://www.cochrane.org/CD008880/BACK_spinal-manipulative-therapy-for-acute-low-back-pain   פירמידה קלאסית, אל מול פירמידה "מעורערת" שבה יש חפיפה בין השכבות https://ebm.bmj.com/content/21/4/125   פירמידה הכוללת בתוכה גם סינתזה של מחקרים, כמו קווים מנחים https://guides.lib.uci.edu/ebm/pyramid   למתקדמים- היררכיה מדויקת יותר של מחקרים לפי שאלת המחקר- טיפול, אבחנה, וכו', עם התייחסות לשיטות מחקר ספציפיות https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-based-medicine-levels-of-evidence-march-2009

ישנם מקרים נדירים בהם הטיפול תמיד מועיל, כמו למשל חגירת מצנח לפני קפיצה ממטוס. אך ברוב הטיפולים ברפואה, האפקט של טיפול אינו כה דרמטי, ואז יש צורך בהבנה של הסיכון לתוצא רע, כמו תמותה למשל, ללא טיפול, אל מול הסיכון עם טיפול. נדבר על שני המונחים החשובים ביותר בהקשר זה. הפחתת הסיכון המוחלטת- Absolute risk reduction, ARR ומספר האנשים שיש לטפל בהם כדי למנוע אירוע אחד- Number needed to treat, NNT נדבר על דוגמה מתוך מחקר קלאסי שבדק מתן מטופרולול (חסם בטא) לאחר התקף לב.   https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/01.cir.73.3.503

מחקר תצפיתי מצא קשר בין שתיית קפה לבין הדרדרות קוגניטיבית איטית יותר. הממצא הזה יכול לייצג אמת, אך אולי זהו שלל של מסע דיג? מסעות דייג מתרחשים כאשר הדייג (החוקר) מציג שאלות שאלות מחקר מרובות, ובאחת מהן מתגלה קשר מובהק, למרות שבמציאות אין שום קשר כזה נבין מה משמעות ערך הפי  p value וכיצד כאשר קובעים עבור ערך הפי סף של 0.05 למובהקות אך שואלים שאלות מחקר מרובות, יש סיכוי גדול מאוד לדוג ממצא אקראי. נדבר על שיטות להתמודד עם התופעה כמו שימוש בתוצא ראשוני primary outcome,  או כמו החמרה בערך הסף שתחתיו ערך הפי נחשב מובהק --- מחקר תצפיתי שמצא קשר הפוך בין שתיית קפה להתדרדרות קוגניטיבית https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23422357/

רווח בר-סמך  (confidence interval) הוא מושג חשוב ביותר בהבנת מחקרים רפואיים, מושג שלעתים מובן בצורה לא נכונה המשמעות שלו בדרך כלל היא הטווח ("רווח") שבו בסבירות גבוהה (עליה אני "סומך") נמצאת אמת כלשהי באוכלוסיה שמעניינת אותי, למשל הטווח בו נמצאת האמת של הפחתת סיכון בעזרת טיפול מסויים. זאת בניגוד לתוצאת המחקר הנקודתית, שמייצגת תוצאה במדגם ולא את האמת באוכלוסיה איך מתוך תוצאות של מחקר בודד, ניתן לדעת היכן נמצאת האמת באוכלוסייה? בפרק זה לא מפורטים שיטות או חישובים סטטיסטיים. במקום זה מוסבר המושג בצורת משל, ומובאת דוגמה מתוך מחקר שבדק יעילות צינטור כטיפול לאירוע מוחי של העורק הבזילרי https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2030297?query=featured_home

אם כולם חושבים באופן זהה, מישהו לא חושב" (מצביא אמריקאי)" השאלה השלישית שאנחנו שואלים את עצמנו בקריאת מאמר, ואולי החשובה ביותר, היא האם המאמר רלוונטי למטופל מסוים. נדבר על מאפיינים קליניים מיוחדים של המטופל, על הסבירות שהטיפול או הבדיקה האבחנתית באמת יועילו למטופל, ועל ערכים ומטרות של המטופל

זהירות! בניגוד לפרקים אחרים, הפרק כולל מתמטיקה ברמת חילוק וכפל, ואינו מומלץ לאנשים עם אלרגיה קשה לחישובים. בפרק נעסוק במקרה של מטופל עם חשד להתקף לב וממצאים בהאזנה ללב, ובתוצאות המאמר על מיפוי לאבחון מחלת פרקינסון, (מאמר אותו ניתחנו בפרקים קודמים) בפרק "הדרך הקלה" השתמשנו בתוצאת המחקר על בדיקה אבחנתית ובעזרת ראשי התיבות  spin+snout כדי להחליט האם בדיקה תעזור לנו להוכיח או לשלול מחלה, אך כזכור, ברפואה לרוב אין הוכחה או שלילה של מחלה, אלא הגעה מסבירות אחת לסבירות אחרת בעקבות תוצאות של בדיקה בפרק הזה אנחנו עולים רמה, ומנסים לתת ביטוי כמותי לסבירויות . לצורך זה אנחנו משתמשים בערך שנקרא  likelihood ratio  למעשה עבור בדיקה מסוימת ישנם שני ערכים כאלו, אחד חיובי ואחד שלילי (עבור בדיקה עם תוצאה חיובית ושלילית, בהתאם). הערך הזה משמש למעבר מסבירות שלפני הבדיקה pre test probability לסבירות שלאחר בדיקה  post test probability היום הדרך הפשוטה ביותר להגיע מהסבירות שלפני הבדיקה לסבירות לאחר בדיקה חיובית או שלילית, היא להשתמש במחשבונים ברשת, כמו המחשבון המצויין הזה http://araw.mede.uic.edu/cgi-bin/testcalc.pl אך הפרק שלנו מאפשר למי שמתעניין, להבין איך תהליך החישוב קורה, ומהו תפקיד ה    בתוך התהליךlikelihood ratio   נוסחאות positive likelihood ratio=sensitivity/(1-specificity) negative likelihood ratio=(1-sensitivity)/specificity odds=probability/(1-probability) probability=odds/(1+odds)   דיוק הממצא של קול שלישי בהאזנה לאבחון התקף לב https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/1107536 דיוק מיפוי לאבחון מחלת פרקינסון  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19117369/

לאחר שבפרק קודם הערכנו תקפות של מאמר על בדיקה אבחנתית (מיפוי לאבחון מחלת פרקינסון), נקרא את התוצאות. רגישות הבדיקה לפי המאמר היא 78%, והספציפיות שלה- 97%. מושגים אלו הוסברו בפרקים קודמים. האם הבדיקה הזו טובה בשלילת מחלה? בהוכחתה? נלמד להשתמש בראשי תיבות כדי לזכור מתי כדאי להשתמש בבדיקה זו.  אך כמובן, אף פעם לא ניתן לשלול או להוכיח בוודאות מחלה, אלא תמיד מדובר בסבירות למחלה, המשתנה בעקבות תוצאות של בדיקה מסוימת. בפרק הבא נשתמש בשיטה מדויקת יותר להגיע לסבירות למחלה לאחר תוצאת בדיקה, שעבורה נצטרך להבין ערך נוסף, הנקרא  likelihood ratio

כאשר מתגלה אצל הרופא חסר בידע לגבי בדיקה אבחנתית מסוימת, במקרה שלנו: האם מיפוי יעיל באבחון מחלת פרקינסון, יש צורך לקרוא את המאמר שבדק מה הדיוק של אותה בדיקה. לפני קריאת התוצאות נצטרך להחליט האם המאמר תקף. נעשה את זה לפי חמישה קריטריונים: מדגם מתאים של מטופלים אצלם קיימת שאלה אבחנתית, השוואה ל"בדיקת הזהב", ביצוע שתי הבדיקות באופן בלתי תלוי, סמיות של הבודקים, ומספיק פרטים טכניים כדי לבצע את הבדיקה בצורה דומה.  נדגים זאת על ידי קריאה של המאמר המקורי https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19117369/

הן בעבודה הקלינית והן בקריאת מאמר על בדיקה אבחנתית, חשוב להבין עד כמה הבדיקה מדוייקת, "טובה".  למשל, א.ק.ג הוא בדיקה אבחנתית שיש לה שימוש באבחון התקף לב. כאשר משתמשים בבדיקה הזו מול מטופלים, וגם כאשר קוראים מאמר שעוסק בא.ק.ג. כבדיקה אבחנתית להתקף לב, אם נרצה לדעת כמה הבדיקה הזו מדוייקת, צריך להכיר היטב מספר מושגים. אלו הם רגישות, ספציפיות, ערך מנבא חיובי וערך מנבא שלילי. בפרק זה נדבר על הגדרות המושגים האלו.

אבחנה היא מושג מפתח ברפואה. היא מפתח להסבר על מקור הסבל של המטופל, לתחזית של העתיד הצפוי במחלה, ולטיפול המומלץ. לפני שננתח תקפות ותוצאות של מאמר על בדיקה אבחנתית, ננסה להבין את התהליך האבחנתי: מה מתרחש בו והיכן יש מקום למאמר על בדיקה אבחנתית בתוך תהליך זה.

לאחר שבפרק קודם הצגנו בקצרה ניתוח מאמר מבוקר אקראי , הסתבר שלפי השיטה שלנו, צריך לנסות לבדוק האם מאמר עומד בקריטריונים מסוימים. בשני פרקים הכרנו את הקריטריונים רנדומיזציה וסמיות, ובפרק הזה, השלישי בנושא תקפות מאמר טיפול, נדבר על קריטריונים נוספים שיעזרו לנו להבין האם להאמין למאמר מסוג זה: קבוצות דומות בבסיס, טיפול מקביל זהה, ניתוח לפי כוונת הטיפול ומעקב מלא.  לגבי קבוצות דומות בבסיס: נרצה שהדבר היחיד השונה בין הקבוצות יהיה ההתערבות הנבדקת, כדי לנטרל השפעות של גורמים אחרים. לכן כל שוני בבסיס בין הקבוצה שקיבלה את ההתערבות לקבוצת הבקרה, למשל בגיל, עלול ליצור הטיה. במחקרים גדולים מאוד, וכשהרנדומיזציה טובה, הקבוצות הופכות לדומות מאוד בזכות האקראיות. לגבי טיפול מקביל זהה: גם במהלך המחקר, לא נרצה שיהיו הבדלים בהתערבויות בין הקבוצות מלבד ההתערבות הנבדקת, לכן צריך לחשוב מה עוד קיבלו האנשים בקבוצת ההתערבות. אם למשל הם קיבלו תרופה כהתערבות הנבדקת, כדאי לבדוק שהתרופה הזו לא לוותה במעקב נוסף שקבוצת הבקרה לא זכתה לו, או בהתערבות אחרת נוספת שלא ניתנה בקבוצת הבקרה.  הקריטריונים מעקב מלא וניתוח לפי כוונת טיפול נועדו לוודא שהייתה שמירה על הרנדומיזציה. אם אנשים שהוגרלו לקבוצה מסוימת לא נכללים בתוצאות באותה קבוצה, הקבוצות שהיו אמורות להיות דומות בכל, הופכות לעתים להיות שונות אחת מהשנייה, למשל בגיל האנשים, ותיווצר הטיה. לדוגמה, אם התרופה הנבדקת הייתה מורפין, וקבוצת הבקרה מקבלת טיפול בתרופה פשוטה נגד כאב, למשל אקמול, כדאי לבדוק האם מלבד התרופה הנבדקת היו עוד הבדלים בטיפול בין הקבוצות, למשל ביקורים רבים יותר במרפאה או מתן תרופות נוספות כדי לטפל בתופעות הלוואי של מורפין. אם היה הבדל כזה, ייתכן שהתוצאות של המחקר, למשל שוני באיכות חיים בין שתי הקבוצות, נובעות מהטיפול הנוסף ולא מהמורפין עצמו.

רנדומיזציה אמיתית היא חלק קריטי מביצוע מחקר מבוקר אקראי, ומטרתה- קבלת שתי קבוצות דומות מאוד. אך התהליך הזה, שאמור להיות אקראי לחלוטין, יכול להיות חשוף להשפעה אנושית ובגללה להטיה של תוצאות המחקר.

סמיות היא אחד הקריטריונים לתקפות מאמר על התערבות טיפולית. צריך להבדיל אותה מהסתרת השיוך שמתייחסת למצב שלפני הכללת המטופל במחקר. המונחים המשמשים לתיאור סמיות במאמרים עלולים להטעות. הסמיות חשובה לא רק למניעת אפקט הפלצבו אלא גם לטיפול ולמדידה שיכולים לגרום להטיה בתוצאות המחקר, ולסיום- גם במחקר המצהיר על סמיות, כדאי לבדוק האם אכן לא היו למטופלים ולרופאים דרכים לגלות לאיזו קבוצה משתייך המטופל.

מאמר מבוקר אקראי הוא אולי הדרך החשובה ביותר לקבל מידע אמין על טיפולים. בפרק הזה נדגים איך לקרוא במהירות מאמר כזה- ותוך כדי קריאת מאמר, נענה על שלושת השאלות הנוגעות לתקפות, תוצאות ורלוונטיות.

רפואה נתמכת ראיות היא תורה עתיקה, שמקורותיה בסוף המאה העשרים, ויש שיגידו בתחילת המאה העשרים. לכאורה אפשר לחשוב שכבר אין בה צורך, אך כדאי לבדוק - אולי ישנן עדיין סיבות להעמיק ולשלוט בתורה זו.

במטא-אנליזה אוספים מידע ממחקרים קודמים ומאחדים אותו כדי לתת תשובה לשאלה קלינית מסוימת. בדרך כלל מאמר מסוג כזה נחשב חשוב ותקף, אך בתנאי שהוא עומד בקריטריונים מסוימים. בפרק הזה נדבר על מטא-אנליזה, ואיך להעריך האם היא אכן תקפה וטובה.  --- להעמקה- מאמר סקירה מקיף (בעברית) שמסביר כיצד מתבצעת מטא-אנליזה טובה http://www.jipts.com/_Uploads/dbsAttachedFiles/4-21skira.pdf

בפרק הזה של רפואה נתמכת ראיות נלמד לשאול שלוש שאלות. אלו שאלות שיעזרו לנו בקריאת כל מאמר רפואי קליני, וזהו גם מבוא ל"איך לקרוא מאמר". בהמשך, כשנדבר על מחקרים מסוגים שונים, נשאל תמיד את אותן שלוש שאלות.

מחקר תצפיתי, שבינתיים הוצג בכנס ועדיין לא פורסם, השווה בין משתתפות שהתזונה שלהן כללה מעט מאוד פחמימות למשתתפות עם תזונה "רגילה". התוצא הראשוני היה תוצא מעבדתי, כולסטרול, אך התוצא שתפס כותרות בעיתונות הלא רפואית ובאתרי רפואה הוא התוצא השניוני, הופעת מחלה קרדיווסקולרית. --- תקציר המחקר כפי שהוצג בכנס הקולג' האמריקאי לקרדיולוגיה (בעברית נשמע קצת קיקיוני, אך זהו אחד מארגוני המומחים החשובים בעולם)

במחקר מבוקר אקראי שהתפרסם בתחילת 2023, דיאטה רבת שומנים (לעומת דיאטה רבת פחמימות, הסטנדרט המקובל) בחולי סוכרת הביאה ליתרון בטווח קצר במשקל, ברמת ההמוגלובין המסוכרר, וייתכן אפילו במצב הכבד השומני לפי ביופסיות שבוצעו בבסיס ולאחר ששה חודשים. מצד שני דיאטה זו הייתה פחות טובה מבחינת תופעות לואי ומבחינת רמת כולסטרול LDL. למחקר חסרונות משמעותיים מבחינת תקפות, וכרגיל במחקרים מסוג זה, לא הייתה התערבות מספיק ארוכה ולכן לא נבדקו תוצאים חשובים למטופל כמו הופעת מחלת לב איסכמית. --- Effect of Calorie-Unrestricted Low-Carbohydrate, High-Fat Diet Versus High-Carbohydrate, Low-Fat Diet on Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease : A Randomized Controlled Trial.

השימוש במילה "חיובי" יכול לבלבל מאוד. המלה יכולה לציין מספר גדול מאפס, דבר טוב מוסרית או רגשית, תוצאות של מחקר, תוצאות של בדיקה, וקיום מחלה. ננסה להפריד בין כל אלה בעזרת פינצטה, ונקווה שהפינצטה לא תהיה נגועה בנגיף מדבק (גם על זה נדבר בפרק). נדבר גם על בדיקות חיוביות כוזבות לקוביד, הדבקה באבעבועות הקוף דרך קעקועים, הבטים חיוביים של התקפי לב, מה גרם למאמרים להראות תוצאות שליליות החל משנת 2000, האם רופאי שיניים נמצאים בסיכון מוגבר להדבקה בקוביד , וגם את צורת ההתנסחות בפניה אלקטרונית לרופאות. --- מאמרים שהוזכרו בפרק: Continuous positive airway pressure as potential treatment of atrial fibrillation . False-Positive Results in Rapid Antigen Tests for SARS-CoV-2 . Likelihood of Null Effects of Large NHLBI Clinical Trials Has Increased over Time . MPXV Transmission at a Tattoo Parlor . Evaluation of Comprehensive COVID-19 Testing Program Outcomes in a US Dental Clinical Care Academic Setting . Association of Electronic Health Record Inbasket Message Characteristics With Physician Burnout . Positive effects of illness reported by myocardial infarction and breast cancer patients

מחקר בריטי גייס כ 1600 איש עם סרטן ערמונית, רובם בסיכון נמוך. המשתתפים חולקו אקראית לשלוש קבוצות: מעקב פעיל, ניתוח או טיפול בקרינה. כעת יש תוצאות לאחר מעקב חציוני של 15 שנה. התוצא העקרי, שיעור התמותה מסרטן הערמונית, לא היה שונה באופן מובהק בין הקבוצות, ובשלושתן היה נמוך. גרורות, לאו דווקא תסמיניות, היו שכיחות יותר בקבוצת המעקב הפעיל (עלייה מוחלטת של 5% בסיכוי לגרורות לאחר 15 שנות מעקב). --- Fifteen-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Prostate Cancer   Patient-Reported Outcomes 12 Years after Localized Prostate Cancer Treatment

מתי לא מומלץ לטפל בסרטן הערמונית? איגוד האורולוגים האמריקאי והאיגוד האמריקאי לרדיו-אונקולוגים פרסמו (יולי 2022) קווים מנחים לגבי סרטן ערמונית ממוקם. קווים מנחים אלו מדגישים את הצורך במעורבות המטופל בהחלטות, ואת הצורך בהערכת סיכון לצורך קבלת החלטה. ישנה המלצה חזקה שלהם למעקב פעיל בלבד כאשר מדובר בסרטן ערמונית בדרגת סיכון נמוכה. --- Clinically Localized Prostate Cancer: AUA/ASTRO Guideline (2022)   מאמר ששווה לדון עליו עם מטופלים המתלבטים בין טיפול למעקב פעיל בלבד: 10Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Localized Prostate Cancer   מקורות מידע להערכת רמת הסיכון בסרטן הערמונית (מדגם מצומצם של מקורות) Risk Groups for Localized Prostate Cancer Prostate Cancer Stages Prostate Cancer Risk Assessment and the UCSF-CAPRA Score

ההחלטות סביב סקירה, אבחנה וטיפול בסרטן הערמונית הן מורכבות ביותר ומחייבות הכרות עם הנושא, שילוב המטופל בהחלטות, והבנה מעמיקה במושגים הקשורים לרפואה נתמכת ראיות: תועלת של בדיקות סקירה, רגישות, ספציפיות, תקפות של מאמרים על בדיקה אבחנתית, ועוד. במסגרת תהליך זה יש שלוש צמתי החלטה עיקריות: האם לבצע סקירה (בעזרת PSA), האם לאחר בדיקת סקירה חיובית להמשיך לביופסיית ערמונית, והאם לאחר הוכחת סרטן בביופסיה לטפל בסרטן או לבצע מעקב בלבד. לאחרונה קיימות בשוק מספר בדיקות חדשות ויקרות, שעוזרות להחליט בצומת ההחלטה השנייה. בפרק הנוכחי נדבר על אחת מהן, ה IsoPSA. --- Clinical Validation of IsoPSA™, a Single Parameter, Structure Based Assay for Improved Detection of High Grade Prostate Cancer https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30810464/   המלצות כח המשימה האמריקאי לגבי סקירה לסרטן הערמונית https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/prostate-cancer-screening

תרופה חדשה לקורונה, VV116,  הושוותה לטיפול בנירמטרלביר-ריטונאביר (פקסלוביד) במטופלים עם גורם סיכון למחלה חמורה, כאשר התוצא שנבדק היה זמן עד החלמה מתסמינים. נראה לכאורה שהתרופה החדשה לא פחות טובה, אך מבט מפוקח במה שידוע לנו עד כה, מראה שגם תרופת ההשוואה לא הוכיחה עצמה כמקצרת זמן עד החלמה. --- VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19   סקירת קוקרן (נכון לדצמבר 2022) לא מצאה עדויות להשפעת פקסלוביד על זמן עד החלמה מתסמינים   מחקר ה EPIC HR- פקסלוביד (במטופלים שאינם מחוסנים, ובסיכון גבוה) מפחית אשפוז או תמותה יחסית לפלצבו. לא דווח בו על זמן עד החלמה מתסמינים   מחקר ה EPIC SR- כפי שמוצג ברשם המחקרים (clinicaltrials.gov) שבדק זמן עד החלמה מתסמינים במטופלים בסיכון רגיל, הופסק ביולי 2022 ותוצאותיו עדיין לא פורסמו